Artikler

Lene Meldgaard Knudsen, Ledende overlæge dr. med. Hæmatologisk afdeling X, Odense Universitetshospital

Inge Marie Svane, Centerleder, Overlæge ph.d. Center for Cancer Immunterapi, Hæmatologisk afdeling,  Herlev Hospital

Immunterapi – hvad er det?

Immunterapi er en manipulering af immunsystemet med det formål at forebygge eller behandle en sygdom. Et af de mest kendte eksempler er brugen af vacciner til at forebygge infektionssygdomme, som f.eks. mæslinger og røde hunde.

Når man anvender immunterapi og dermed også vaccination ved myelomatose er det ikke for at forebygge, men for at behandle sygdommen. I modsætning til traditionel myelomatosebehandling som virker direkte på kræftcellerne (myelomcellerne), så virker immunterapi via en mere indirekte proces. Immunterapi gives med det formål meget målrettet at aktivere de dele af patientens immunsystem, der besidder evnen til helt specifikt at slå de syge celler ihjel og dermed bedre patientens sygdom.

Immunterapi gives med det formål meget målrettet at aktivere de dele af patientens immunsystem, der besidder evnen til helt specifikt at slå de syge celler ihjel og dermed bedre patientens sygdom.

Immunterapi er en eksperimentel behandlingsform ved myelomatose, hvilket vil sige at der endnu ikke findes tilstrækkelig dokumentation for effekten af immunterapi til, at den kan godkendes som en standardbehandling. Der findes flere forskellige former for immunterapi under udvikling, de fleste er forsat på et meget tidligt forsøgsstadie, men mange afprøves også i kliniske forsøg.

Hvordan virker det?

Kroppens immunsystem har til formål at forsvare organismen mod sygdomme og infektioner.

Kræft kan opstå, hvis en celle et sted i kroppen begynder at dele sig uden kontrol. Aktiviteten af

hver enkelt celle bliver styret af arvematerialet i cellekernen. Hvis arvematerialet bliver beskadiget, kan den medfødte kontrol af celledeling blive ødelagt. Ødelagte celler vil normalt blive fjernet af kroppens immunsystem. Sker det ikke, kan cellerne udvikle sig til kræftceller.

Immunsystemet er i stand til at kende forskel på kræftceller og normale celler fordi kræftceller indeholder unormale såkaldte kræftproteiner som ikke bør være der.

Når der opstår en kræftcelle i kroppen vil immunsystemet formentlig ofte genkende denne celle som unormal på grund af indholdet af kræftproteiner og ødelægge den, førend den når at sprede sig. Nogle gange sker det, at immunsystemet ikke genkender en kræftcelle, og den får derfor lov til at dele sig og vokse, og kræftsygdommen kan derved udvikle sig.

Desværre har kræftceller ofte en evne til at afvæbne immunsystemet, så de undgår at blive slået ihjel. Denne evne involverer mange forskellige faktorer, blandt andet immunhæmmende stoffer som kræftceller udskiller til omgivelserne, hvorved immunceller ’lammes’ og ikke fungerer. De fleste af de celler, der normalt er ansvarlige for funktionen af immunsystemet er påvirkede ved myelomatose. Formålet med at anvende immunterapi ved denne sygdom er derfor at hjælpe kroppens eget immunsystem til at blive mere aktivt og dermed kunne angribe myelomcellerne (aktiv immunterapi) eller at erstatte det der mangler med et alternativ, som er lavet udenfor kroppen og som så gives til patienten (passiv immunterapi).

Immunterapi har bedst mulighed for at virke, når der er få kræftceller til stede i kroppen, som f.eks. efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte. Målet for immunterapi er at dræbe de resterende myelomceller, der måtte være tilbage og som kunne være årsag til tilbagefald

Immunterapi har bedst mulighed for at virke, når der er få kræftceller til stede i kroppen, som f.eks. efter højdosis kemoterapi med stamcellestøtte.

Der foregår i disse år en del forskning indenfor immunterapi til kræftpatienter. Udover vaccinationer består immunterapi også af behandling med vækstfaktorer, behandling med antistoffer og forskellige former for manipulation med immunsystemets celler.

I det følgende beskrives vaccinationsbehandling mere udførligt.

Vacciner

Vacciner mod for eksempel mæslinger og røde hunde kan gives forebyggende, fordi man kan anvende svækket virus, der indeholder virusproteiner, som immunsystemet kan genkende og reagere på. Ved myelomatose kan man ikke på forhånd vide præcis hvilke kræftproteiner, der vil være tilstede, derfor kan man først lave og anvende en vaccine, når sygdommen er opstået. Kræftvacciner udvikles således med henblik på at behandle sygdommen frem for at forebygge den.

Kræftvacciner udvikles således med henblik på at behandle sygdommen frem for at forebygge den.

Forskellige vacciner er under udvikling og afprøvning. Fælles for de fleste vacciner er, at de er lavet enten ud fra patientens egne myelomceller eller myelomcellernes helt specifikke protein, nemlig M-komponenten. I vaccinen kobles disse bestanddele ofte sammen med en hjælpecelle eller et andet hjælpestof, som skal medvirke til at forberede kroppens immunsystem. Fordi vaccinerne er målrettet mod netop myelomcellerne, er de mere specifikke og mindre bivirkningsfyldte end vanlig myelomatosebehandling som f.eks. kemoterapi.

Forskellige typer vacciner er under udvikling og afprøvning i disse år, og det drejer sig om følgende:

Idiotype vacciner, dendritcelle vacciner, cellevacciner, DNA vacciner, vacciner med kræftantigener.

Idiotype vacciner

Idiotypen, som er den helt unikke del af M-komponenten, der er specifik for hver enkelt patient, synes at være velegnet at bruge i vaccinations øjemed. Der er allerede lavet flere kliniske forsøg med vaccination af idiotype proteiner. Disse har vist, at der sker en vis aktivering af immunsystemet, men effekten på patienternes sygdom har været skuffende. Man forsøger nu at optimere denne form for vaccination ved f.eks. at koble idiotype proteinet sammen med f.eks. dendritceller. En anden strategi er kun at bruge DNA fra idiotype proteinet. Endelig har man forsøgt at lave kunstigt fremstillede antistoflignende idiotype proteiner, kaldet vaccibodies.

Dendritcelle vacciner

Ved dendritcellevacciner anvender man nogle af immunsystemets egne celler, nemlig dendritcellerne. Dendritcellerne hjælper med til effektivt at præsentere fremmed materiale – i det her tilfælde idiotypeproteinet – for immunsystemet, således at det bedre kan genkende dette protein som fremmed og reagere imod det.

Dendritcellerne kan kombineres med enten idiotypeproteinet eller myelomceller. Der er en del forsøg i gang på verdensplan med dendritcelle vacciner, og de første resultater synes lovende, men der mangler stadig meget forskning, før det kan afgøres, om det kan blive en effektiv behandling.

Cellulære vacciner

Ved cellevacciner anvender man patientens myelomceller til at stimulere immunsystemet. Resultaterne med denne type vacciner har indtil nu været skuffende.

DNA vacciner

DNA vacciner består af små stykker DNA, som koder for det specifikke idiotype protein eller andre specielle proteiner, som kan stimulere immunsystemet. Ved at sprøjte DNA stykket fra f.eks.det idiotype protein ind under huden, vil man opnå, at der udfra DNAstykket dannes et proteinstof (idiotypen) af patientens celler. Resultatet er, at idiotypen præsenteres for immunsystemet som et fremmed stof –  på en mere naturlig og effektiv måde –  som gerne skulle bevirke, at immunsystemet reagerer imod det.

Vacciner med kræftantigener

Der findes en lang række antigener (proteinstoffer, som immunsystemet opfatter som fremmedlegemer) som findes i øget mængde på kræftceller, og disse antigener benyttes til vaccinationsforsøg.

Blandt disse er proteinerne Bcl-2, Bcl-XI og Mcl-1. Disse tre proteiner er anti-apoptose proteiner. Det vil sige, at disse proteiner er én af årsagerne til kræftcellens evne til at modstå påvirkninger, der i normalcellen ville medføre cellens død.  Da disse proteiner findes på overfladen af mange kræftceller betyder det, at denne gruppe af proteiner er ideelle at bruge i terapeutisk vaccination mod kræft. Bcl-Xl findes ved flere kræftformer (lunge, bryst, bugspytkirtel, samt flere hæmatologiske kræftsygdomme, bla. myelomatose). Bcl-2, Bcl-Xl, og Mcl-1 findes på overfladen af mange myelomatoseceller. Flere proteiner i Bcl-2 familien findes også i kroppens normale celler, men i et langt mindre omfang end i kræftcellen.

Proteinerne nedbrydes i kræftcellen og smådele fra proteinerne(peptid fragmenter) præsenteres vævstypemolekyler på cellens overflade. For at immunsystemets celler skal kunne reagere mod et sådant antigen, er det en forudsætning, at det er bundet til et vævstypemolekyle, som findes på overfladen af cellen. Det er påvist, at der i kræftpatienter findes spontane immunresponser mod disse proteinsmådele (peptid fragmenter), og at immunsystemets T celler som er i stand til at genkende disse, også er i stand til at slå kræftceller ihjel i laboratoriet

Dansk vaccinationsprotokol

I Danmark startes snart et nyt videnskabeligt forsøg med vaccination med flere proteiner, der kan være tilstede som kræftproteiner i myelomceller. Der vil blive anvendt proteindele (peptider) fra Bcl-2, Bcl-Xl, samt Mcl-1i kombination med hjælpestoffet Montanide ISA-51. Formålet med forsøget er i første omgang at studere sikkerhed og bivirkninger ved vaccination, men også at måle om immunsystemet overhovedet reagerer på vaccinationen. Endelig vil sygdomsresponset også blive vurderet. Der stiles mod at vaccinere i alt 40 patienter.

Hvem kan tilbydes behandlingen?

Vaccinationsbehandlingen kan tilbydes patienter med tilbagefald af sygdommen, som skal have Velcade behandling. Velcade er en såkaldt proteasomhæmmer, som er godkendt og anvendes til behandling af myelomatose, først og fremmest i situationer med tilbagefald af sygdommen.

Vaccinationsbehandlingen kan tilbydes patienter med tilbagefald af sygdommen, som skal have Velcade behandling.

Der er for nylig fremkommet rapporter, der tyder på, at dendritceller som har været udsat for Velcadebehandling fungerer bedre, således at de er bedre til at præsentere udefrakommende peptider for immunsystemet. Det vil derfor være oplagt at forsøge vaccination samtidig med behandling med Velcade for derved at bedre præsentationen af vaccinationspeptiderne og opnå et bedre resultat.

Da virkningen af vaccinen er afhængig af, at vaccinationspeptiderne binder sig til bestemte vævstypemolekyler på celleoverfladen, er det vigtigt, at patienten har den rette vævstype. Endelig må der ikke være givet binyrebarkhormon fire uger inden vaccinationerne starter, da det kan undertrykke immunsystemets reaktion på vaccinen.

Forsøgsbehandlingen vil foregå på Odense Universitetshospital, Herlev Hospital og Rigshospitalet.

Fremtiden og immunterapi

Udover forskning indenfor de forskellige metoder af immunterapi, foregår der også megen forskning som forsøger at afklare, hvordan immunsystemet fungerer, og hvilke defekter, der er skyld i, at immunsystemet ikke fungerer optimalt og derved ikke genkender kræftceller og slår dem ihjel. I takt med at denne viden øges, vil man formentlig kunne udnytte immunterapiens potentiale endnu mere, end man kan i dag.

I midten af juni 2007 sad jeg og så på nyheder fra norsk TV2. Pludselig kom der et indslag om en ny kræftvaccine, som var under udvikling mod knoglemarvskræft. Man rejser sig selvsagt i stolen og lytter til en sådan meddelelse. En forsker som havde taget Phd graden ved Universitetet i Oslo havde gennem sit femårige doktorgradsarbejde arbejdet med problemstillinger knyttet til flere forskellige kræftformer. Dette var sket under et program for vacciner mod kræft, som er et samarbejde mellem Radiomhospitalet, Rigshospitalet og Universitetet i Oslo. Programmet går under navnet ’Vaccibodies.’

Det, som var det interessante, var selvsagt, at man nu havde gennemført forsøg på mus med særlig fokus på lymfekræft og knoglemarvskræft og med et god respons i 80% af tilfældene. Kliniske forsøg på mennesker skulle igangsættes, men var afhængig af økonomisk støtte, da det er dyrt at gennemføre.

Den norske kræftforeningen støtter nu et forskningsprojekt med den aktuelle forsker, men det har i skrivende stund ikke vært mulig for mig at finde ud af, hvilket omfang denne støtte har, og hvor langt man egentlig er kommet nu i juli 2008.

Principperne bag de forskellige kræftvacciner er at danne en effektiv immunrespons i kroppen, i dette tilfældet mod knoglemarvskræft. Problemet består i at skille kræftcellerne fra de friske celler og finde en effektiv behandling, som ikke også dræber de friske celler i kroppen.  Enkelte kræfttyper, blandt andet knoglemarvskræft, danner nogen unikke proteiner på overfladen. Genet på de kræftspecifikke proteiner udtages af patientens egne kræftceller og sættes ind i vaccinen, som indeholder væksthæmmende stoffer, der er skræddersyet til den enkelte patient. Vaccinationen støtter og danner en immunrespons, som gør, at andre celler i kroppen går til angreb på kræftcellerne.

Vaccinen er ikke lige om hjørnet. Pressemeddelelsen siger, at det vil tage 5-10 år før vaccinen er i masseproduktion. Min erfaring er, at det ofte går hurtigere end det, som bliver annonceret. Det så man jo i sin tid med det fælles nordiske forskningsprojekt om HMAS (Højdosisbehandling med stamcellestøtte), som blev den foretrukne behandling mod knoglemarvskræft flere år, før studiet var afsluttet. Nogen vil også komme med i de tidlige kliniske forsøg, men dette vil, tror jeg, i første omgang vil komme til at gælde norske patienter.

Kurt Løvschal

Videnskabelig journalist Morten Ryen i samarbejde med Norges Forskningsråd

Artiklen er bragt d. 18. juli 08 på den norske hjemmeside www.forskning.no og oversat af redaktionen.

Vaccination mod kræft – hvornår mon?

Det har vist sig at være vanskeligt at lave en effektiv kræftvaccine. Men nu står forskerne ved Rigshospitalet (Oslo) foran et gennembrud, som kan føre til en vaccine imod bl.a. lymfekræft og myelomatose.

Både myelomatose og lymfekræft (B-celle lymfomer) er kræfttyper med dårlig prognose. Traditionelt behandles begge kræfttyper med kemo og evt. stamcelletransplantation.

Det har imidlertid vist sig vanskeligt at slå alle kræftcellerne ned, og de fleste patienter får tilbagefald efter en vis periode.

Hjælper kroppen med at rydde op

For at bedre langtidsudsigterne for – og måske kurere – patienter med disse kræftformer, har professor Bjarne Bogen og hans gruppe ved Immunologisk Institut på Rigshospitalet (Oslo) arbejdet med en vaccine.

Vaccinen sætter kroppens eget immunforsvar i stand til at nedkæmpe kræftceller, som har overlevet kemo og stamcelletransplantation.

”Det handler med andre ord ikke om en forebyggende vaccine eller en ny behandlingsmetode, men om en strategi for at forhindre tilbagefald”, forklarer Bjarne Bogen.

Bjarne Bogen, professor

Bjarne Bogen er professor i medicin (Immunology) ved Oslo Universitet siden 1993   Hovedinteressen er T celle genkendelse af immunglobulin variable regioner af idiotypes (Id) og dens rolle for immunreguleringen, auto-immuniteten samt i beskyttelse og vaccination imod B-celle lymfeknuder og myelomatose. En anden interesse er udviklingen af recombinante antibodies (Troy-bodies) som vaccine.

Løbske B-celler og plasmeceller

Både lymfekræft og myelomatose har sit udspring i celler, som er vigtige for kroppens immunforsvar, henholdsvis B-celler og plasmeceller.

Normalt har et individ et bredt spekter af B-celler og plasmeceller, som producerer en mængde forskellige antistoffer, som beskytter imod infektioner.

Ved B-celle lymfomer har én B-celle udviklet sig ondartet, deler sig og vokser vildt i lymfeknuder og milt.

Ved myelomatose er det en klon af en ondartet plasmecelle, som ekspanderer i knoglemarven.

Fælles for B-celle lymfomer og myelomatose er, at i hver patient vil kræftcellerne lave et enkelt antistof – et såkaldt monoklonalt antistof. Dette monoklonale antistof bliver derfor en markør for kræftsvulsten.

”Denne markør kan bruges som et kræftspecifikt antigen: Hvis man får patientens immunsystem til at angribe det monoklonale antistof, kan det tænkes, at kræftsvulsten elimineres”, siger Bjarne Bogen.

Målsøgende molekyler

Centralt i vaccinestrategien er brugen af vaccibodies. Dette er målsøgende molekyler med kræftspecifikke antigener (det monoklonale antistof). De binder sig til antigen-præsenterende celler  (APC), og igangsætter en kraftig immunreaktion. Vacibodies kan indsprøjtes i patienten, enten som DNA eller som et protein, og skræddersyes til den enkelte patient.

”Fordi kræft opstår udfra kroppens egne celler, så er det normale immunrespons svagt og kortvarigt. For at sikre en kraftig og vedvarende immunreaktion er det derfor vigtigt, at vacibodies indeholder en gensekvens med noget som er fremmedartet i forhold til patientens egne celler”, siger Bjarne Bogen.

Stort anvendelses-område

Vaccinen har været afprøvet på mus med et særdeles godt resultat, men man mangler at afprøve det på mennesker.

Dersom forsøgene er vellykkede, forestiller Bjarne Bogen sig, at vaccibodies kan bruges som et generelt bæremolekyle for at forstærke immunresponset mod en række forskellige sygdomme, blandt andet HIV og influenza.

Forskningsrådet havde kræftforskningen som et strategisk satsningsområde i perioden 2000-2007, hvor dette projekt har fået tildelt sine midler. Denne satsning videreføres nu for perioden 2008-2010.

Thalidomid blev oprindeligt brugt i 1950’erne til behandling af søvnløshed og morgenkvalme, men det har siden vist sig at være meget virksomt mod myelomatose. Det anses af mange for at være det første nye middel, der rigtigt er virksom mod myelomatose i mere end 30 år.

Thalidomid blev i maj 2006 i USA – i kombination med dexamethason – godkendt til behandling af nydiagnosticeret myelomatose. I et forsøg omfattende 207 patienter gav behandling med thalidomid hurtigere respons på behandlingen samtidig med, at flere patienter udviste behandlingsrespons. Der har hidtil i placebokontrollerede forsøg ikke kunnet påvises forbedret overlevelse ved behandling med thalidomid.

Virkningsmekanismer

Thalidomid er et immunomodulatorisk middel (dvs. det påvirker immunsystemet). Man er ikke klar over præcis, hvordan det virker, og der arbejdes stadig på at klarlægge virkningsmekanismerne. Det står klart, at thalidomid har mange virkningsmekanismer herunder en evne til på forskellige måder at forhindre myelomatosecellers vækst og overlevelsesevne samt en evne til at forhindre dannelse af ny blodkar (angiogenese).

De erkendte virkningsmekanismer omfatter:

1. Forhindrer dannelse af ny blodkar til at forsyne kræftcellernes med næring ved at blokere basal fibroblast vækstfaktor (bFGF) og vaskulær endotel vækst faktor (VEGF).
2. Forhindrer vækst og overlevelse af kræftceller samt af de celler, som gør disse i stand til at hæfte sig til knoglemarvens støttevæv.
3. Forandrer de tilhæftningsmolekyler som sidder på kræftcellernes overflade samt knoglemarvens bindevævsceller. Disse fremmer normalt dannelsen af cytokiner, som fremmer kræftcellernes vækst. Muligvis er disse bindevævsmolekyler også involveret i behandlingsresistens
4. Stimulerer T-celler, som hjælper immunsystemet til at angribe og tilintetgøre kræftceller.
5. Ændrer produktion og aktivitet af cytokiner (signalstoffer), som har betydning for myelomatosecellers vækst og overlevelse:

• Hæmmer cyclooxygenase 2 (COX-2)
• Hæmmer tumor nekrosis faktor-alfa (TNF-alfa)
• Hæmmer interleukin 6 (IL-6)
• Fremmer produktion af interleukin 10 (IL-10)
• Fremmer virkning af inteleukin 4 (IL-4), interleukin 5 (IL-5) og interleukin 12 (IL-12)
• Hæmmer TNF-alfa induceret interleukin 8 (IL-8)

Reviewed by:                                              Oversat af Hanne Bodilsen
James R. Berenson, MD
Institute for Myeloma & Bone Cancer Research  6/08/05

Velcade er det første af en ny række behandlingsmidler kaldet proteasomhæmmere. Det blev godkendt til klinisk afprøvning i 2003 og var efter mere end 10 år det første nye middel mod myelomatose. I 2005 blev det godkendt til brug efter at patienten havde modtaget én anden form for behandling.

Hvordan virker Velcade

Velcade er en effektiv, målrettet og reversibel proteasomhæmmer. Proteasom findes i alle celler, hvor det er med til at regulere cellens vækst. I laboratorieforsøg er normale celler i stand til at overvinde intermitterende proteasomhæmning, mens mange kræftceller udvikler apoptosis (programmeret celledød) ved proteasomhæmning selv når den er af kortere varighed.

Proteasom er en bestemt gruppering af enzymer, som findes i alle celler. Det spiller en vigtig rolle ved nedbrydning af proteiner involveret i cellens livscyklus, dannelse af ny hårkar (angiogenese), cellernes tilklæbningsevne, cytokinproduktion, celledød samt andre vigtige cellulære processer. Mange af de processer, som er afhængige af proteasom, bidrager til kræftcellers vækst og overlevelse. Hæmning af proteasom fremmer celledød ved at gribe ind i normale processer i cellerne. Laboratorieforsøg har gjort det klart at kræftceller er mere følsomme over for proteasomhæmning end normale celler. Da proteasomhæmning med Velcade er reversibel, er normale celler i stand til at komme sig igen, mens kræftceller har større sandsynlighed for at dø.

Laboratorieforsøg viser, at når Velcade kombineres med andre behandlingsmidler, opnås en bedre effekt, end hvis midlerne anvendes enkeltvis.

Velcade påvirker myelomatoseceller på flere måder. Det påvirker dem direkte ved at forårsage celledød, og det påvirker indirekte deres vækst og overlevelsesevne ved at forandre kræftcellernes omgivelser.

Det menes, at Velcades virkninger kan tilskrives dets evne til at blokere proteinet, nuklear faktor KB (NF-KB), som også findes i alle celler. Det er et styreprotein som tænder og slukker for gener, som producerer proteiner, som stimulerer cellens vækst. Når en celle modtager et signal som f.eks. en vækstfaktor, vil proteiner som f.eks. NF-KB viderebringe beskeden til cellekernen, som er den udøvende enhed. NF-KB formidler også signaler vedrørende produktion af forskellige molekyler, som findes på cellens overflade. Når vi ser på myelomatose drejer det sig om molekyler, som gør kræftcellen i stand til at klæbe sig til knoglemarvens celler. Denne klæbning stimulerer knoglemarvens celler til at producere faktorer, som fremmer kræftcellernes vækst og overlevelsesevne. Det drejer sig om interleukin 6 (IL-6) og vascular endothelial growth factor (VEGF), som igen fremmer vækst af hårkar til fødeforsyning for kræftcellerne.

Således kan Velcade ved at blokere NF-KB forhindre myelomatosecellernes vækst og fremme deres død. Det forhindrer kræftcellerne i at udnytte knoglemarvens celler ved at forhindre dem i at klæbe sig til knoglemarvsceller.