Laboratorieundersøgelser ved myelomatose – hvad drejer det sig om, hvad bruges de til og hvordan tolkes de?

Der indgår et større udvalg af laboratorieundersøgelser, som anvendes eller kan anvendes i forbindelse med diagnosticeringen og opfølgningen af patienter med myelomatose. Det drejer sig principielt om

1. analyser, som er nødvendige for at stille diagnosen myelomatose,
2. analyser, som skal være med til at vurdere prognosen dels for om man kan forvente at patienterne opnår et godt respons på en given behandling, dels for at vurdere chancen for lang overlevelse
3. analyser, som kan hjælpe til at vurdere om behandlingen er effektiv og for om sygdommen kommer tilbage (progredierer)
4. analyser, som skal vurdere om der er komplikationer til sygdommen og/eller behandlingen

I visse tilfælde anvendes samme analyse til flere formål fx indgår målingen af M-komponentens størrelse både i diagnosticeringen af sygdommen, i stadieinddelingen og i opfølgning af behandlingseffekt og sygdomsprogression i behandlingspauser. Jeg vil i det følgende kort gennemgå de forskellige analyser (parametre). Det skal understreges at selvom de fleste af analyserne er udbredt anvendt kan den enkelte læge arbejde med lidt forskelligt udvalg og lægge vægt på lidt forskellige parametre. Dette hænger dels sammen med individuel tradition og erfaring, dels sammen med varierende analytiske muligheder på de til afdelingen knyttede laboratorier.

Blod analyser:

• M-komponent er et protein (æggehvidestof) som dannes af myelomatoseceller og en række andre sygdomme hvor der er opstået en ny cellefamilie (klon) med ændrede egenskaber. M’et står for monoklonal i modsætning til polyklonal som omfatter alle de normale proteiner som indgår i immunforsvaret ved hjælp af antistoffer. Når man undersøger M-komponenten interesserer man sig dels for typen som i visse undersøgelser har en vis prognostisk betydning så patienter med IgA M-komponent klarer sig lidt dårligere end de øvrige patienter, dels for en måling af koncentrationen af M-komponenten som indgår 1) i de kriterier som benyttes for at stille diagnosen, 2) i den hidtil mest anvendte stadieinddeling og 3) som indgår som en vigtig parameter for at følge sygdommen. Falder M-komponenten mere 50% af udgangsværdien taler man om ’respons’, forsvinder M-komponenten kan man tale om ’komplet respons’, mens en stigning i M-komponenten på mere end 25% er udtryk for ’sygdomsprogression’ eller ’relaps’(=tilbagefald), hvis patienten tidligere har opnået respons. Måling af M-komponent er vanskelig og varierer fra laboratorium til laboratorium hvilket kan give problemer hvis patienter bliver fulgt og kontrolleret ved flere hospitaler med forskellige laboratorier.
• Immunglobuliner er de normale antistoffer som findes hos alle mennesker. Der findes 5 hovedgrupper IgG, IgA, IgM, IgD og IgE angivet efter hyppighed. M-komponenten kan tilhøre en af disse grupper dvs. de fleste myelomatosepatienter har IgG-type, lidt færre IgA og meget sjældent en af de andre. Hos mange myelomatosepatienter vil de normale immunglobuliner være nedsat og dette kan i visse tilfælde indicere at man behandler med tilførsel af immunglobuliner fra raske donorer for at nedsætte risikoen for infektioner. På en del laboratorier, som har valgt ikke at måle M-komponent koncentrationen direkte benytter man bestemmelsen af immunglobulin koncentrationen for den type M-komponenten hører til. Men også metoderne til immunglobulin bestemmelse kan variere fra laboratorium til laboratorium, så det kan besværliggøre at følge patienterne når flere laboratorier er involverede.
• Frie lette kæder. Immunglobulinerne består dels af ’tunge kæder’ som bestemmer de ovennævnte typer, dels af lette kæder hvor der findes to undertyper kappa og lambda. Oftest er der en overproduktion af disse lette kæder som kan påvises i urinen (som Bence Jones protein) og med følsomme metoder også i blodplasma. Bestemmelsen af de frie lette kæder i blodplasma måles på enkelte laboratorium, men betydningen og tolkningen er endnu usikker.
• Hæmoglobin (af nogle benævnt som ’blodprocent’) indgår i den tidligere nævnte stadieinddeling og skal være normaliseret når patienterne har opnået respons eller komplet respons efter behandling. Hvis nyrefunktionen vedvarende er dårlig kan hæmoglobinet dog være nedsat og skal da behandles med erythropoietin (EPO), derimod er behandling med EPO til andre patienter mere omdiskuteret. Blodtransfusion kommer i reglen på tale når hæmoglobinet er under 6,0 mmol/l, men der kan tages individuelle hensyn til alder eller andre sygdomme (fx hjerte og lungesygdomme).
• Calcium (kalk) i blodplasma stammer dels fra det kalk man optager gennem tarmen, dels fra knoglerne. Ved myelomatose er det frem for alt den øgede afkalkning af knoglerne, der er ansvarlig for de ofte høje koncentrationer i blodet. Calcium findes i blodet dels frit (kaldet calcium-ion) dels bundet til proteiner. Det er det frie calcium der er af betydning for hvordan man har det. Calcium indgår også i ovennævnte stadieinddeling, men har i øvrigt betydning ved opfølgning af patienterne såvel under behandling som når patienterne følges uden behandling. Stigende calcium kan være udtryk for ny sygdomsaktivitet og kan behandles direkte med væske, prednison og bisfosfonater (fx clodronat, pamidronat eller zoledronat) udover at man forsøger at behandle sygdommen. Mange laboratorier bestemmer calcium-ion direkte, mens andre laboratorier kun kan bestemme total-calcium dvs. både det der er bundet til protein og det der er frit – i disse tilfælde må laboratoriet også bestemme albumin (som er det protein, der binder calcium i blodet) for at kunne tage højde for variationen i albumin i blodet fra den ene situation til den anden.
• Creatinin stammer i væsentlig grad fra muskler og uskilles gennem nyrerne, og er derfor et indirekte mål for nyrefunktionen hos myelomatosepatienter ofte er påvirket, p.gr. af giftvirkning af nogle af de lette kæder, aflejringer i nyrerne (amyloidose), forhøjet calcium i blodet, forhøjet urinsyre i blodet, eller som følge af for lavt blodtryk fx i forbindelse med alvorlige infektioner. Det er vigtigt at følge nyrefunktionen bl.a. for at vurdere om behandlingen for løber som man ønsker det og vurdere om der kan blive behov for dialyse.
• Trombocytter (kaldet blodplader) er vigtige for at en blødning kan stoppe fx efter man har skåret sig. De kan være nedsat p.gr. af sygdommen fordi den normale knoglemarvsfunktion kan blive forstyrret af myelomatose cellerne, alvorlig blodforgiftning eller p.gr.af kemoterapi (hyppigste årsag). Trombocyttallet skal kendes inden man beslutter sig for om det er forsvarligt at give kemoterapi, og kan være vejledende for eventuel transfusion med blodplader.
• Leukocytter (kaldet hvide blodlegemer) omfatter mange forskellige slags hvide blodlegemer herunder granulocytter (se nedenfor) og i sjældne tilfælde også myelomatose celler (plasmacelle leukæmi). Bestemmes hurtigt og skal derfor være over en bestemt grænse for at man finder det forsvarligt at give kemoterapi.
• Granulocytter, er den undergruppe af hvide blodlegemer, som bl.a. er ansvarlig for bekæmpelsen af infektioner med bakterier. Granulocyttallet er oftest lavt p.gr. af kemoterapi og sjældnere p.gr. af sygdommens hæmning af knoglemarven. Hvis granulocyttallet er lavt kan der være en stor risiko for alvorlige infektioner. Hvis granulocyttallet er lavt i en længere periode kan man forkorte perioden ved at behandle med en vækstfaktor kaldet G-CSF (Neupogen®, eller Granocyte®).
• Urat (kaldet urinsyre) stammer fra nedbrydningen af celler) og udskilles gennem nyrerne. Forhøjet urat kan ses når der er hurtig sygdomsvækst, myelomatoseceller destrueres efter start på behandling eller nyrefunktionen er dårlig. Urat kan i sig selv være ansvarlig for den dårlige nyrefunktion. Forhøjet urat kan behandles med væsker, allopurinol (Apurin®, Hexanurat®) og i visse akutte situationer med et nyt enzym (rasburikase (Fasturtec®). Nogle patienter bliver allergiske overfor allopurinol og kan da behandles med probenecid.
• CRP (kaldet C-reaktivt protein) er et protein, som dannes i leveren når der er en betændelsestilstand fx infektion. Det kan også være forhøjet ved myelomatose da myelomatosecellerne kan udskille nogle ’cellehormoner’ (cytokiner – IL-6) som øger dannelsen af CRP. Hvis man kan udelukke infektion kan CRP være udtryk for sygdomsaktivitet og fx benyttes til at følge de få patienter som hverken har M-komponent i blodet eller Bence Jones protein i urinen.
• Beta-2 mikroglobulin (b2m) er et lille protein som sidder på celleoverfladen på langt de fleste celler. Bl.a. når cellerne nedbrydes frigøres proteinet til blodet og kan fx hos myelomatosepatienter være udtryk for den totale mængde myelomatoseceller. Proteinet udskilles gennem nyrerne og hvis nyrefunktionen er dårlig vil koncentrationen i blodet også stige. B2m har vist sig at være en af de mest betydningsfulde faktorer for at vurdere prognosen inden man indleder behandling, men endnu har man ikke taget konsekvensen af dette ved valg af behandling. Ligesom CRP (se ovenfor) kan b2m benyttes til at følge de få patienter som hverken har M-komponent i blodet eller Bence Jones protein i urinen
• LDH er et enzym, som findes i en lang række celler. Når cellerne går i stykker frigøres det til blodet, hvor det nemt kan måles. Ved en lang række hurtigt voksende kræftsygdomme vil en høj LDH være udtryk for en dårlig prognose. Kun relativt få myelomatosepatienter har forhøjet LDH når diagnosen stilles. Hvis den er forhøjet og man kan udelukke andre årsager er det udtryk for en dårlig prognose.
• Kalium, er et vigtigt salt, som har betydning bl.a. for muskelfunktionen (herunder hjertets funktion). Kalium kan være lavt hvis man taber for meget kalium fx fra tarmen (diaré) eller nyrerne (fx ved vanddrivende behandling), og kan være for højt hvis mange celler slås ihjel fx ved kemoterapi eller hvis nyrefunktionen er dårlig.  Kalium skal derfor følges ved ovennævnte tilstande.
• M-komponent findes kun i urinen når nyrerne er utætte så store molekyler kan komme ud. Har ikke nogen væsentlig betydning ved myelomatose.
• Bence Jones protein er som anført ovenfor lette kæder, som er smuttet ud i urinen. Hos ca. 10-15% af myelomatosepatienterne er det den eneste måde at følge patienterne på. Hvis man vil kende den samlede dannelse af Bence Jones protein  må patienterne samle urinen for et helt døgn. Derved kan man tage højde for forskelle i væske indtagelsen. Da det kan være vanskeligt at samle urin i et helt døgn er man nogle steder gået over til kun at undersøge koncentrationen i den første morgenurin. Man diskuterer hvad der er bedst. Ligesom bestemmelse af M-komponent i blodet er koncentrationsmålingen af Bence Jones protein behæftet med stor usikkerhed og betydelig variation fra laboratorium til laboratorium. Koncentrationen indgår både ved diagnosen af patienterne og ved ovennævnte klassiske stadieinddeling.
• Creatinin i urinen samlet over ét eller flere døgn, kan sammen med målingen i blodet give et mere præcist indtryk af nyrens funktion.
• Leukocytter i urinen kan dels ses ved mikroskopi, dels måles med en ’stix’. Tilstedeværelsen af leukocytter i urinen kan være udtryk for en infektion i urinvejene og skal følges op med en urin dyrkning.
• Morfologi, ved mikroskopi at farvede knoglemarvsceller kan patologen bestemme antallet af plasmaceller og vurdere om de ser normale ud. Denne undersøgelse indgår i kriterierne for diagnosen og for om patienten opnår ’komplet remission’.
• Markørundersøgelser, er en specialundersøgelse hvor man anvender en lang række antistoffer som er rettet mod forskellige karakteristiske proteiner på og i cellerne. Man kan dels sandsynliggøre at der er tale om myelomatose (klonal sygdom), dels finde et karakteristisk mønster for den enkelte myelomatosepatient, som tillader påvisning af ganske får restsygdomsceller fx efter transplantation. Dette kan benyttes til at vurdere om man vil anbefale en dobbelt transplantation, ligesom det giver mulighed for tidligt at forudsige et tilbagefald.
• Kromosomundersøgelser har fået stigende interesse idet flere undersøgelser viser at visse kromosomforandringer i myelomatosecellerne har stor betydning for at vurdere prognosen. Imidlertid er det meget vanskeligt at få myelomatosecellerne til at dele sig – hvilket er forudsætningen for at bestemme kromosomerne – derfor er undersøgelserne ikke særlig udbredt – specielt ikke i Danmark.
• FISH (også kaldet Fluorescens In Situ Hybridisering) er en anden måde at se på kromosomfejl på. Hvis man kender præcist hvilke kromosomfejl man er interesseret i kan man finde disse fejl også selv om myelomatose cellerne ikke deler sig. Denne teknik er under indførelse flere steder i Danmark, men endnu har man ikke taget behandlingsmæssige konsekvenser at denne nye viden.

Urin analyser:Knoglemarvsundersøgelser:

Jeg skal beklage omfanget af ovennævnte information om laboratorieanalyser ved myelomatose, som heller ikke er fuldstændig. Udvalget og omfanget skal ses som et forsøg på at dække de fleste rutinemæssige undersøgelser med en smule fremtidsperspektiv, og samtidig forsøge at gøre det forståeligt for foreningens medlemmer, som har meget forskellige baggrunde.

5. januar 2003
Peter Gimsing, Hæm.afd. L, Rigshospitalet