Kliniske forsøg.
Af Maja Hinge
Læge, Ph.d. studerende.
Syddansk Universitet
Hæmatologisk afsnit
Myelomatose er en sygdom, der forskes meget i både i laboratoriet og i klinikken. I laboratoriet forskes der i, hvad der sker, når kroppes celler møder myelomatose cellerne. Den øgede viden man herved opnår om myelomatose cellernes biologi og vækstforhold anvendes til at identificere nye måder hvorpå, man kan bekæmpe myelomatose cellen, og derved udvikle nye behandlinger.
I den kliniske forskning afprøves de nye behandlingsmetoder i såkaldt protokolleret behandling af sygdommen. Før ny medicin kan godkendes til behandling for myelomatose, skal det være dokumenteret, at medicinen er effektiv og samtidig har en acceptabel bivirknings profil.
Op igennem 1990érne har vi set en markant stigning i antallet af kliniske forsøg. I starten af 1990érne begyndte man at anvende stamcelle transplantation med egne celler i forbindelse med højdosis kemoterapi (autolog stamcelletransplatation), hvilket har forlænget levetiden for yngre myelomatose patienter. Siden er en række nye behandlinger blevet godkendt: thalidomid (1999), bortezomib/Velcade® (2004), lenalidomid/Revlidmid® (2008), bendamustine (2010) og senest pomalidomid (2013). Disse stoffer har været med til at forbedre sygdomskontrol, livskvalitet og overlevelse.
Når ny lovende medicin skal klinisk afprøves, sker det i en række veldefinerede faser. Før man når frem til at kunne afprøve medicinens virkning på mennesker i en klinisk forskningsprotokol, skal der foreligge tilstrækkelig dokumentation for, at det er sandsynligt, at medicinen vil have den ønskede virkning og samtidig være tolerabel med få og acceptable bivirkninger. Det indebærer ofte mange forudgående forsøg på cellekulturer og med forsøgsdyr. Men, da man kun kan får de endelige svar på, hvordan den nye medicin virker på mennesker ved afprøve det på mennesker, udføres de første afprøvninger på patienter med største forsigtighed og under konstant overvågning. Dette kaldes et fase-I studie.
I et fase-I studie er det første gang, medicinen afprøves i mennesker. Der behandles et mindre antal personer typisk mellem 20-80. Man starter at behandle få personer med en meget lav dosis af forsøgsmedicinen og under nøje observation af bivirkninger. Hvis behandlingen tåles godt, behandles de næste med en lidt højere dosis og så fremledes. Samtidigt holder man naturligvis nøje øje med effekten på sygdommen. Fase-I forsøg sigter mod at klarlægge en sikker dosering og registrere bivirkninger. Hvis en forsøgsmedicin har vist et tilfredsstillende resultat i fase-I studiet, kan det gå videre til næste fase.
I fase-II behandles et større antal personer typisk op til 300. Formålet med fase-II studiet er at klarlægge om forsøgsmedicinen er effektiv og nærmere undersøge bivirkningerne. Når man øger antallet af personer, der behandles, øges sandsynligheden for at man også opnår kendskab til de mere sjældne bivirkninger. Hvis resultaterne i fase-II er tilfredsstillende kan forsøgsmedicinen afprøves i fase-III studier.
I fase-III studier sammenligner man forsøgsmedicinen med en allerede etableret behandling. Det kan gøres på forskellige måder, men en meget anvendt metode er, at forsøget har to forskellige behandlinger: forsøgsmedicinen og en allerede etablerede behandlingsmetode (typisk den man vil får tilbudt, hvis man ikke deltager i forsøget, men behandles på ordinær vis i afdelingen). Der trækkes lod om, hvilken behandling man skal følge. Nogle studier indeholder muligheden for, at man kan skifte til den behandling, man ikke fik i lodtrækningen, hvis ikke man har effekt af den medicin, man har fået. Forsøgsmedicinen kan enten gives alene eller i kombination med andre præparater. Både effekten på myelomatose og bivirkningerne registreres nøje i begge grupper, således at man efterfølgende kan klarlægge, om en evt. forbedret effekt på sygdommen er forbundet med øgede og evt. uacceptable bivirkninger. Der deltager typisk mellem 1000-3000 personer i et fase-III studie. Hvis fase-III studiet bekræfter at forsøgsmedicinen er effektiv og samtidigt har en acceptabel bivirkningsprofil, kan producenten ansøge om godkendelse til behandling med medicinen. Godkendes medicinen, kan den herefter anvendes på landets hæmatologiske afdelinger til behandling af myelomatose indenfor de rammer, hvor den er godkendt. Et eksempel på det kan være, at medicinen måske kun er godkendt til anvendelse ved tilbagefald af myelomatose og ikke som den første behandling. Der går typisk adskillige år fra en forsøgsmedicin starter i fase-I til det evt. kan godkendes til behandling. Efter at medicinen er blevet godkendt, kan den undersøges yderligere i fase-IV forsøg. Formålet med dette er at optimere brugen og evt. udvide indikationen. Det kan være man tester nye doseringer, kombinationsbehandling med andre stoffet, administrationsform eller varighed af behandlingen.
En klinisk protokol kan have deltagere fra enten en enkel eller mange hæmatologiske afdeling. Der er flere fælles danske og nordiske protokoller, som de hæmatologiske afdelinger samarbejder om. Flere protokoller har deltagere fra hele verden. Mange af protokollerne er økonomisk finansieret af det firma som producerer forsøgsmedicinen, da det er meget dyrt at afprøve ny medicin.
Før man begynder at behandle patienter efter en forsknings protokol, skal protokollen være godkendt af datatilsynet, lægemiddelstyrelsen, og den regionale videnskabs etisk komite, de to sidst nævnte skal også modtage afrapportering efter afsluttet lægemiddelforsøg.
Det er endvidere et lovkrav at kliniske forsøg med lægemidler på mennesker skal udføres i overensstemmelse med GCP-reglerne. GCP står for good clinical practice og er en international anerkendt etisk og videnskabelig kvalitetsstandard. GCP-reglerne indeholder standarder for planlægning, gennemførelse, registrering og rapportering, som skal overholdes. De indeholder også krav om, at der bliver ført systematisk og uafhængig kontrol med at de forskningsrelaterede aktiviteter, hvilket indbefatter at de udføres korrekt i henhold til forskningsprotokollen, GCP-reglerne og den gældende nationale lovgivning. Denne kontrol udføres ofte af CGP-enhederne, som der findes 3 af i Danmark. GCP-enhederne er placeret med tilknytning til universitetshospitalerne i Århus, Odense og København.
Sundhedsstyrelsen fører også tilsyn med igangværende kliniske protokoller og kan komme på inspektion med kort varsel. Firmaet bag forsøget kan også bestille et besøg på den kliniske afdeling fra en eksternkontrolinstans, ofte et firma som har specialiseret sig i denne opgave (de udfører en ”audit”). Også de centrale sundhedsmyndigheder i Europa (EMA) og USA (FDA) kan komme på inspektion med kort varsel. Det stiller store krav til dokumentation af de kliniske forskningsaktiviteter på den enkelte kliniske afdeling. Derfor er det nødvendigt at have særligt uddannet personale (forskningssygeplejersker) til at udføre det omfattende papirarbejde.
Alle forskningsprotokoller har en række inklusionskriterier dvs. nogle krav, man skal opfylde for at kunne blive behandlet efter protokollen, herved opnår man klarhed over hvilken patientgruppe medicinen har virkning på. Et typisk inklusionskriterium kunne omhandle tidligere behandlinger. Nogle protokoller behandler kun patienter, der ikke tidligere har modtaget behandling for myelomatose, mens andre kun inkluderer patienter, der tidligere er behandlet 1,2 eller flere gange. Der kan også være krav om, hvilke behandlinger man tidligere skal have modtaget og om man tidligere har modtaget behandling med et bestemt præparat. Et andet eksempel kan være krav om at ens alder falder i et bestemt alders interval. Udover at man skal opfylde den række af inklusionskriterier, som en bestemt protokol har, er der også altid en række eksklusionskriterier dvs. omstændigheder, der ikke må være til stede, hvis man skal deltage i protokollen. Eksempeler på dette kan være, at man ikke tidligere må være blevet behandlet for en anden kræftsygdom eller at man f.eks. ikke må have nyrepåvirkning.
Hver protokol har sine egne in- og eksklusionskriterier, så det må vurderes i hvert enkelt tilfælde om man kan blive behandlet i en aktuel protokol.
I forbindelse med at man bliver tilbudt at deltage i en forsøgsprotokol, skal man grundigt informeres om denne, og der skal udleves skriftlig information, som man skal have tid til at læse. Ønsker man at deltage, skal man skrive under på at man har modtaget informationen. Selv om man har underskrevet, kan man til hver en tid trække sit ønske om at deltage tilbage, dette gælder på et hvilken som helst tidspunkt i behandlingsforløbet. Man vil så i stedet blive tilbudt, den standard behandling man normalt giver på behandlingsstedet.
Da man grundigt registeret alle hændelse og meget nøje følger behandlingsrespons i forbindelse med behandlinger i forskningskontrol, vil deltagelse i forsøgsprotokoller ofte være forbundet med øget antal besøg på sygehuset. Der vil også ofte skulle tages ekstra blodprøver, knoglemarvsundersøgelser og ekstra scanninger. Det kan også være, der bliver lavet undersøgelser, der normal ikke er standard inden for myelomatose for at vurdere, om de undersøgelsesmetoder kan anvendes til myelomatose fremover. Nogle protokoller har netop til formål at evaluere nye undersøgelsesmetoder.
Det er forskelligt hvilke protokoller, der er tilgængelige på de forskellige hæmatologiske afdelinger i Danmark. Har man ønske om at deltage i en protokol, kan man altid drøfte hvilke muligheder, der er tilgængelige i den konkrete situation med sin behandlende læge.