Som 1. års studerende ved Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet undrede Alfred Goldberg, nu professor i cellebiologi, sig over, hvorfor kroppen nedbryder sine egne proteiner; de proteiner, som er så vigtige for at den kan overleve. Han ville gerne vide, hvorfor muskler svinder så voldsomt ved inaktivitet, nervebeskadigelse og kræft. For at finde et svar begyndte han at eksperimentere på egen hånd, og det blev han ved med helt indtil han blev professor.

Da Goldberg for 35 år siden begyndte sin søgen, vidste man meget lidt om proteinnedbrydningen i vore celler. Indtil for nylig koncentrerede de fleste biologer sig om, hvordan proteiner dannes ud fra genernes DNA-koder. De ignorerede det mysterium, som det er, at kroppen konstant nedbryder sine nødvendige bestanddele.

I midten af 90’erne havde Goldberg og hans kolleger klarlagt strukturen af samt formålet med en af de mest fantastiske intracellulære mekanismer, som naturen har konstrueret. Den fungerer som affaldskværn i alle skabninger fra bakterier til mennesker, idet den ødelægger unormale og beskadigede proteiner, som ellers ville forhindre den levende celles funktioner. Den ødelægger også nøgleproteiner, som regulerer vækst og stofskifte, og dermed afslutter den processer, som ikke mere er nødvendige eller aktiverer andre, som tillader cellen at tilpasse sig ny omstændigheder.

En mekanisme, som ’æder’ sygdomme
Goldberg døbte denne naturens affaldskværn ’proteasom’, hvilket betyder en enhed, som snitter protein. Denne bortskaffelse af affald er så vigtig for livet at en gennemsnitscelle, f.eks. et rødt blodlegeme, indeholder 30.000 proteasomer. Man ser for sig, hvor vanskeligt det har været at klarlægge strukturen af noget så småt samt at finde ud af, hvordan det kan nedbryde unormale proteiner uden at beskadige de, som er væsentlige for cellens overlevelse.

En sådan enhed måtte være værdifuld ved behandling af en sygdom som muskelsvind og andre sygdomme, som medfører nedbrydning af proteiner. Goldberg sluttede, at et middel, som bremsede nedbrydningen af normale proteiner, også kunne bremse udviklingen af sådanne sygdomme. Han og hans team forsøgte at sælge ideen til medicinalfirmaer, men de nægtede at involvere sig. De fandt den ide for vidtgående. De fleste eksperter frygtede, at en opbremsning eller blokering af den intracellulære renovering ville være som gift for de normale celler.

Goldberg besluttede at forfølge sin ide med hjælp fra tre andre professorer fra Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet. De startede deres eget bioteknologiske firma og ansatte kemikere, biologer og medicinere med den hensigt at udvikle midler, som selektivt bremsede proteasomernes aktivitet.

Deres eksperimenter tydede på, at sådanne midler kunne være nyttige i kræftbehandlingen. Yderligere forsøg viste, at midlerne fik humane svulster implanteret i mus til at mindskes.

Så gik deres firma konkurs. Firmaets resultater var dog så lovende at et andet firma købte det. Dette andet firma blev senere købt af Millennium og i 1999 blev et nyt middel, Velcade (bortezomib), godkendt til kliniske forsøg på kræftpatienter.

Til stor glæde for alle involverede fik midlet en række forskellige typer svulster til at mindskes. De bedste resultater sås dog hos patienter med myelomatose, en kræft i de hvide blodlegemer, som ødelægger knoglemarven og ofte er dødelig.

’Velcade hjalp 7 af de første 10 patienter i vore forsøg og én af den udviste komplet remission,’ siger Julian Adams, underdirektør i Millennium. I USA lider ca. 50.000 mennesker af myelomatose og 12.000 af disse dør hvert år. ’De bliver behandlet med adskillige midler samt blodtransfusioner og knoglemarvstransplantationer og det virker for en tid, men sygdommen er uhelbredelig’, siger professor Ken Anderson, som ledede de kliniske forsøg. ’Hvert år kommer 15.000 ny tilfælde til.’

I 2000 blev 202 patienter, som var opgivet, fordi de ikke responderede på andre behandlinger, behandlet med det ny middel. Velcade hjalp 119 ved at formindske deres svulster eller nedsætte deres behov for blodtransfusioner. Flere syntes at være blevet fuldstændig helbredt.

’Ingen celler kan leve uden proteasomer,’ siger Goldberg, ’men Velcade bliver givet i doser, som kun delvis blokerer proteasomernes funktion. Normaler celle overlever disse doser, mens kræftceller dør.’

Kun begyndelsen
Bivirkningerne ved de fleste kræftmidler skyldes angreb på normale celler. Velcades dramatiske forbedring af myelomatosepatienternes tilstand kom i stand uden særlige bivirkninger. Millennium mente det på denne baggrund berettiget at søge FDA (Food and Drug Administration ~ vores Sundhedsstyrelse) om at give en fremskyndet godkendelse af midlet til almindelig brug uden den yderligere afprøvning, som normalt kræves. 13. maj 2003 gav FDA den ønskede godkendelse.

For at være forberedt på en situation, hvor den fremskyndede tilladelse ikke blev opnået, igangsatte Millennium i 2002 yderligere kliniske forsøg. 300 patienter fordelt på 80 forskellige hospitaler får Velcade og deres fremskridt vil blive sammenlignet med et tilsvarende antal patienter, som ikke får det.

Og det er kun begyndelsen. ’De største muligheder ligger foran os’, fastslår Goldberg. Han henviser til de muligheder, der ligger i at bruge Velcade til behandling af de virkelig store dræbere: lunge-, prostata-, bryst- og tyktarmskræft. Millennium har mere end 40 kliniske forsøg i gang til afprøvning af midlet mod disse og andre former for kræft. ’Dyreforsøg viser, at Velcade er mest effektivt mod de hyppige kræftformer, når det anvendes i kombination med andre midler eller strålebehandling, som nu er en del af standardbehandlingen’, tilføjer Goldberg.

Millennium og andre firmaer er i færd med at udvikle forskellige proteasomhæmmere, som kan vise sig at være nyttige i behandlingen af en række andre sygdomme. For eksempel er man i øjeblikket i gang med klinisk afprøvning af en proteasomhæmmer til behandling af slagtilfælde.

’Det er opmuntrende at se vore opdagelser trykt i de ny lærebøger og brugt som viden, som kommer patienter med frygtelige sygdomme til gode’, siger Goldberg. ’Det kan for unge forskere tjene som eksempel på, at hvis man arbejder med grundforskning, får man en række stimulerende intellektuelle udfordringer, og resultatet kan blive praktisk anvendelighed endog på områder, som man på ingen måde kunne have forudset.’

Ovenstående artikel er offentliggjort af Harvard University Gazette 15. maj 2003
Oversat og bearbejdet af Hanne Bodilsen

Vi har alle i en eller anden udstrækning en “livsplan”, som omhandler vores forestillinger og forventninger til, hvordan vores liv skal forme sig. Når man får en alvorlig sygdom som myelomatose, bliver “tæppet revet væk”, og de mange vil opleve en periode med følelsesmæssig turbulens. Den hidtidige livsplan må nu justeres til det nye liv med en kronisk og alvorlig sygdom i familien. At skulle tilpasse sig den nye situation kræver følelsesmæssig energi og indebærer bl.a., at vi skal lære at håndtere de problemer, som den nye situation indebærer. Det er væsentligt både for patient og familie at gøre sig klart, at det kan tage tid før en ny livsplan og dagligdag kan falde på plads. Det vil være naturligt, at de fleste patienter og pårørende oplever en række psykiske og følelsesmæssige reaktioner. Nogle af de hyppigst forekommende reaktioner er beskrevet nedenfor:

Reaktioner umiddelbart efter, at diagnosen er stillet
Tanke- og følelseskaos
Følelserne kan skifte fra det ene øjeblik til det andet og man kan opleve følelsen af at miste kontrol over sig selv eller ikke kunne genkende sig selv. Tankerne kan være ustrukturerede, og man kan have vanskeligt ved at koncentrere sig og skabe overblik. Mange vil genkende det som “tankemylder” med mange bekymringer, som kører i ring, uden at der i tankerne kan findes en løsning/konklusion.

Angst
I forbindelse med en alvorlig diagnose er det naturligt at føle angst. Tankerne kan kredse om følgerne af sygdommen og det velkendte og forudsigelige grundlag er væk. Nogle kan fra tid til anden opleve at være bange for at være alene eller for at gå ud alene. Angst for at miste kontrol kan også forekomme.

Vrede 
Når man bliver ramt af sygdom eller andet, der skaber uforudsigelighed i livet, vil mange kunne opleve vrede fra tid til anden. En vrede, der er rettet mod skæbnen, mod én selv og mod familie og venner. Selvom en sådan vrede kan være “irrationel” er det vigtigt at anerkende og acceptere, at sådanne følelser kan forekomme.

Søvnproblemer
I den første tid vil man også kunne plages af søvnbesvær og vanskeligheder med at slappe af, selvom man samtidig er psykisk og fysisk udmattet. Det er vigtigt at understrege, at vi alle er forskellige, og at vi reagerer forskelligt på alvorlige livssituationer. Det er derfor langtfra sikkert, at alle oplever de ovennævnte reaktioner. Det er naturligt at opleve de beskrevne reaktioner – men der er heller ikke nødvendigvis “noget galt”, hvis man ikke oplever dem.

Arbejdet med at tilpasse sig et liv med sygdom
Efter nogen tid kommer ofte en periode med lidt mindre følelsesmæssig turbulens. Denne periode giver plads til problemløsning. Det er en tid, der kan være kendetegnet ved eftertænksomhed, men også psykisk og fysisk træthed, da det som regel vil være energikrævende at skulle omstille sig fra det velkendte og – på trods af sygdommen – at skulle begynde at få øje på, få lyst til og afprøve nye muligheder.
Efterhånden vil der kunne tegne sig konturerne af en ny livsplan. De fleste mennesker vil opleve, at de i højere grad er i stand til at “tage en pause” fra tristheden, vreden og angsten, og at de bliver bedre til at skabe det overskud, der skal til for at kunne tage beslutninger om eventuelle ændringer i livet. Det kan være ændringer i forbindelse med arbejde, økonomi, sociale aktiviteter m.m. For de fleste opleves det som en lettelse, når de igen kan skabe overblik, planlægge deres liv og sætte handling bag tanker og følelser.

Hvile og aktivitet
De fleste oplever større psykisk velbefindende, når de føler, at de har indflydelse på sygdoms- og behandlingsforløbet. Både sygdommen og den psykiske bearbejdning kan tappe energi i hverdagen. For mange er det derfor vigtigt at få tilstrækkelig hvile og opleve en passende vekslen mellem aktivitet og hvile. En del patienter kan have vanskeligt ved at lære at forvalte kræfterne, og vil i perioder føle sig overbelastet , når de ikke få hvilet tilstrækkeligt.
Igen: vi er alle forskellige, og den enkelte må selv erfare, hvor meget hvile og afslapning han/hun har behov for. Det er samtidig vigtigt at holde sig fysisk og psykisk i gang på den ene eller anden måde, og den enkelte må selv prøve sig frem for at finde ud af, hvilke aktiviteter, som er mest hensigtsmæssige. Aktivitet er både fysisk og mental aktivitet. Patienter kan med fordel rådføre sig med læge eller fysioterapeut om forskellige former for træning.

Smerter og bivirkninger
Mange alvorlige sygdomme og deres behandling kan være forbundet med smerter og bivirkninger. Udfra et psykologisk perspektiv er det vigtigt at understrege, at man som patient kan påvirke sin oplevelse. Forskning viser således, at det ikke er ligegyldigt, hvordan man fortolker og forholder sig til smerter og andre oplevelser af ubehag. At være aktiv og engageret i andre ting end sygdommen og behandlingen kan aflede opmærksomheden og mindske ubehaget. Det kan være ved læsning, arbejde, film socialt samvær m.m. Det kan være gavnligt for patienten at skabe overblik over sit smertemønster eller smerteforløb, da dette giver de bedste mulighed at kunne håndtere situationen og få mest mulig indflydelse. For nogle patienter kan det være hensigtsmæssigt at tage den smertestillende medicin med faste intervaller – altså før smerten bliver alt for uudholdelig.

Lindring
Afspændingsteknikker, meditation og visualiseringsteknikker kan være en hjælp i forbindelse med lindring af både smerter og andet ubehag. At arbejde aktivt med sådanne teknikker kan endvidere bidrage til at give en oplevelse af at handle og få øget indflydelse på situationen. Grundlæggende handler det også om:“Måske kan jeg ikke påvirke situationen, men jeg kan i vid udstrækning selv bestemme, hvordan jeg vil forholde mig til den”.

Dorte Gram

Som led i mit bidrag til revisionen af DMF´s patienthåndbog har det specielt været nødvendigt at revidere to afsnit i håndbogen. Det drejer sig om afsnittet om prognosevurdering samt om afsnittet omhandlende behandlingsmulighederne, hvor information om behandling med minitransplantation og thalidomid er medtaget. I dette og det kommende nummer af myelomatose bladet vil jeg i to artikler lidt mere uddybende omtale den nye viden, som er opnået de seneste år inden for disse to områder.

Hvor alvorlig er myelomatosen?Udtrykt på en anden måde: Hvor hurtigt formerer plasmacellerne sig? En svulst vokser, når de ondartede celler formerer sig ved celledeling.

En høj M komponent er i sig selv ikke nødvendigvis udtryk for, at myelomatosen er aggressiv. Faktisk kan myelomatose i lange perioder være uden særlig aktivitet og uden særlige symptomer, selvom M komponenten er høj. Af samme grund har en ældre stadieinddeling af sygdommen, kaldet Durie og Salmon´s stadieinddeling, vist sig ikke at være så anvendelig til at afgøre, hvor alvorlig sygdommen er. Denne stadieinddeling har netop størrelsen af M komponenten som en af de parametre, der afgør hvilket stadium sygdommen har. En hurtig stigende M komponent er derimod mere alarmerende.

Myelomatosens aggressivitet er traditionelt blevet bestemt ved en avanceret teknik, som på en knoglemarvsprøve undersøger, hvor stor en andel af plasmacellerne, der er i delingsfase. Jo større denne andel er, jo hurtigere vil myelomatosen forværres. En myelomatose med mange kræftceller  med lav vækstrate, er mindre alvorlig end en myelomatose med færre kræftceller med høj vækstrate. Denne undersøgelse af plasmacellernes delingshastighed kaldes ”labeling indeks”(farve indeks). Teknikken er resourcekrævende og udføres ikke længere på danske afdelinger, men stadig på visse behandlingscentre i f.eks. USA. Internationalt er der imidlertid større fokus på en række nye faktorer, som bedre og nemmere kan give oplysninger om aggressiviteten i sygdommen. Der arbejdes faktisk i et international forum i år på at udvikle en ny prognostisk orienteret stadieinddeling, også kaldet prognostisk indeks.

En række faktorer har vist sig at være vigtige indikatorer for hvor alvorlig sygdommen er. Først og fremmest dannes ved sygdommen i varierende grad en række forskellige stoffer: Beta2-mikroglobulin, interleukin 6, C-reaktivt protein. Specielt beta2-mikroglobulin har i mange undersøgelser vist sig at være en vigtig prognostisk faktor. Et højt niveau i blodet af beta2-mikroglobulin er forbundet med en alvorligere prognose, end hvis niveauet er normalt.

Det er naturligt nok vigtigt at opnå respons på behandling. Det er dog ikke så afgørende hvor hurtigt responset indtræder. Det er således ikke nødvendigvis noget dårligt tegn, hvis M komponenten kun falder langsomt over flere måneder. Det er derimod vigtigt at opnå så godt et svind af myelomatose som muligt. Dette er nok den afgørende forklaring på hvorfor der generelt opnås bedre overlevelse efter højdosis kemoterapi (autolog knoglemarvstransplantation) end efter almindelig kemobehandling hos de patienter under ca 65 års alderen, som i øvrigt kan tåle denne behandling. Det er tillokkende at tro, at der kan opnås yderligere gevinst ved at behandle med 2 højdosis behandlinger lige efter hinanden. Det er dog endnu ikke vist, at det forholder sig sådan, og holdningen hertil er lidt forskellig såvel på de danske hæmatologiske afdelinger, som i udlandet. En anden løsning, fremfor at give 2 højdosis behandlinger i rad, kan være at ”gemme” den anden højdosis behandling indtil der på ny kommer aktivitet i sygdommen. Det er jo desværre sådan, at højdosis kemoterapi næppe er en egentlig helbredende behandling, selvom myelomatosen hos nogle patienter kan være helt i ro i mange år efter højdosis kemoterapi.

Vores viden om forekomsten af skader på myelomatose cellernes kromosomer er øget meget markant i de seneste år. Kromosomerne er de arveanlæg, som findes i alle celler i kroppen. En celle har normalt 46 kromosomer, eller 23 kromosompar, idet vi ved fødslen har fået 23 kromosomer fra hver af vores forældre. Når en kræftsygdom opstår, vil det typisk være forårsaget af, at der er sket en skade på en celles kromosomanlæg. Dette ændrer cellens opførsel og overlevelsesevne. Ved myelomatose kan der meget hyppigt, måske altid, påvises skade på kromosom nr. 14. Netop kromosom nr. 14 indeholder det arvemateriale, som styrer dannelsen af de naturligt forekommende antistoffer, hvilket jo i myelomatose cellerne vil sige M komponenten. Skaden på kromosom nr 14 vil ofte være sket ved ombytning af arvemateriale mellem kromosom nr. 14 og et andet kromosom, der således kaldes partnerkromosomet. En sådan ombytning af materiale mellem 2 kromosomer kaldes en translokation. Det er forskelligt fra patient til patient hvilket partnerkromosom, der indgår i translokationen med kromosom nr. 14. De hyppigste partnerkromosomer er kromosom nr. 4 og nr. 11, og sjældnere kromosomerne nr 6, 8, 12 eller 16.

Det ser ud til at være af betydning for sygdommens opførsel og aggressivitet hvilken translokation, som kan påvises hos en patient. Det kan måske også vise sig afgørende for hvilken behandling, der er det bedste valg hos en patient. For eksempel ser det ud til, at patienter med translokation mellem kromosom nr 11 og 14, betegnes typisk translokation (11;14), har særlig god effekt af højdosis kemoterapi (autolog knoglemarvstransplantation). Modsat kan det vise sig, at translokation (4;14) er forbundet med en alvorligere prognose.

En anden kromosomskade, som relativt hyppigt ses ved myelomatose, er en skade på kromosom nr. 13. Det vil ofte dreje sig om et helt eller delvist tab af det ene af de to kromosomer nr. 13. Tab af kromosommateriale kaldes en deletion. Netop deletion af kromosom nr. 13 har vist sig at være af betydning, idet patienter med denne kromosomskade ofte vil have en mere aggressiv sygdom. Det ser desværre også ud til, at patienter med hel eller delvis deletion af kromosom 13 har kortere varende effekt af højdosis kemoterapi.

Denne nye viden kan således vise sig at være et vigtig del af rådgivningen omkring hvilke behandlingstilbud, som bør overvejes. Specielt retter der sig fra lægeside interesse mod behandlingsmuligheden med minitransplantation, som jeg vil omtale nærmere i næste nummer af nyhedsbladet.

En undersøgelse af kromosomerne er derfor vigtig, fordi den kan hjælpe med at forudsige effektiviteten af forskellige behandlingsmuligheder. Herudover vil den øgede viden om kromosomskaderne forhåbentlig bidrage til at besvare, hvordan sygdommen opstår og dermed måske også, hvordan den kan forebygges og helbredes. En undersøgelse af kromosomerne er dog en vanskelig undersøgelse at gennemføre og udføres i Danmark kun på nogle få speciallaboratorier. Den nye viden om forekomsten af kromosomskader og deres betydning vil dog uden tvivl medføre en øget fokus blandt læger og laboratorier på at sikre etablering af disse metoder til rutine diagnostik ved myelomatose.

Niels Abildgaard
Afdelingslæge
Hæmatologisk afdeling B,
Århus Amtssygehus,
Email: niels.abild (a) dadlnet.dk

Vi taler tit om, at det er et chok at få en kræftdiagnose, at man derefter er i en krisetilstand og at man senere sørger over tabet af forskellige livsmuligheder. Det er en sandhed med modifikationer. Vi er jo forskellige, har hver vores individuelle personlighed, forskellige erfaringer med og viden om kræft, forskelligt temperament, mm. Når vi får kræft reagerer vi tilsvarende forskelligt. Nogle bliver meget angste, andre tager det med stoisk ro, andre igen bliver meget aktive for at opsøge viden og finde handlemuligheder – og en del svinger mellem forskellige reaktionsmåder igennem sygdomsforløbet. Kræftpatienter, der tager det roligt, bliver ofte spurgt af bekymrede venner og familiemedlemmer, om de ikke lægger låg på deres angst og sorg. Det kan godt være, men det er langt fra sikkert. Der er ingen rigtig måde at reagere på, de fleste reagerer på den måde, som ligger naturlig for dem, og som normalt også er den bedste for dem. Det er når reaktionerne forskrækker kræftpatienten selv, når hun eller han måske ikke kan kende sig selv i den tilstand, er usædvanlig voldsomme og/eller langvarige, at der kan blive behov for at tale det igennem med en professionel rådgiver – f.eks. på én af Kræftens Bekæmpelses rådgivninger. Kræft er en alvorlig sygdom. Udover at være en belastning for kroppen, er den også en psykisk belastning. Set på afstand er det en psykisk belastning, der rammer alle der får en kræftdiagnose. Men som nævnt er der grund til at skelne mellem den psykiske belastning og den psykiske reaktion. Belastningen er så at sige ydersiden af traumet, dvs det der kommer udefra, det som rammer de fleste. Den psykiske reaktion er indersiden af traumet, personlighedens individuelle reaktion på denne belastning. Det er her de individuelle forskelle kommer ind. Af belastninger eller psykiske udfordringer, som kræftpatienten skal finde sin egen løsning på, skal jeg her nævne: Tanker om døden: For mange kræftpatienter er det måske første gang, at de rigtigt forstår at de skal dø i det hele taget og måske endda for tidligt af kræft. Mange sætter lighedstegn mellem kræftdiagnose og død.

• At finde mening: Selvom det måske ikke stemmer med fakta, kan det være en støtte at finde en foreløbig forklaring på, “hvorfor det lige ramte mig?” eller “hvad har jeg gjort forkert?”. Meningsløsheden er svær at acceptere og bearbejde, “det må være nogens skyld”. Afstanden mellem den erkendelsesmæssige forklaring og den værdimæssige mening (og måske skyld) er meget kort hos et psykisk belastet menneske.

• Isolation: Selvom kræftpatienter er omgivet af støttende personer, vil der ofte være en oplevelse af at være “alene med sin skæbne”, de andre forstår ikke helt, når de ikke selv har prøvet. Beslutningerne om f.eks. behandling må man i sidste ende selv tage. Denne oplevelse er ekstra bitter for de kræftpatienter, der – som så mange andre – aldrig har erkendt den eksistentielle isolation eller “alenehed” som et menneskeligt eksistensvilkår. Ud fra en eksistenspsykologisk synsvinkel er forudsætningen for autentiske relationer og fællesskab netop en erkendelse isolation. Man må være adskilt for at kunne være sammen.

• Friheden: Ikke kun hvis behandling er udsigtsløs, men også tidligt i sygdomsforløbet overvejer mange kræftpatienter, om de skal lave drastisk om på deres tilværelse: finde andet arbejde, holde op med at arbejde, blive gift/skilt, rejse jorden rundt, flytte – gøre alle de ting, som de har drømt om. Overvejelserne kan være belastende, ikke mindst fordi ændringerne også ses både som mulig forklaring på og derfor som løsning på sygdommens gåde.

• Usikkerhed om fremtiden: Ingen planer kan lægges uden at medtænke, at sygdommen kan komme tilbage eller forværres. Usikkerheden forstærkes ved stadige påmindelser fra aviser, radio og tv-udsendelser om kræft. Selv mindre sygdomstegn som forkølelse kan vække ængstelse og tolkes som tegn på svækket immunforsvar. Muskelsmerter og andre, normalt harmløse, symptomer kan hos den ængstelige opfattes som tegn på recidiv.

• Tab af kontrol: Mange kræftpatienter føler, at de mister kontrollen over deres liv, når der synes at være så lidt de selv kan gøre for at få det bedre. Oplevelsen af at kunne gøre noget er vigtig for hvordan man klarer sygdommen psykisk. Modsat kan følelse af hjælpeløshed øge risikoen for depression.

• Problemer med åbenhed: Selvom åbenhed kan give lettelse og støtte, er mange kræftpatienter med rette usikre på, hvordan arbejdsgiver, kolleger, naboer, venner og familie vil reagere på kræftdiagnosen. Det er ganske vist sjældent nu om dage, at andre føler sig direkte frastødt, men en del af dem vil alligevel være usikre på, hvordan de skal tale med kræftpatienten og derfor forsøge at undgå ham eller hende.

• Den belastende diagnose- eller behandlingssamtale: udover de eksistentielle belastninger vil jeg fremhæve, at diagnose- og behandlingssamtaler kan forløbe på en unødvendigt belastende måde. De fleste kræftpatienter husker i mindste detalje, hvordan de fik kræftdiagnosen. Det at få en kræftdiagnose eller information om, at behandling er udsigtsløs, er naturligvis i sig selv en psykisk belastning. Men det kan fra lægens side gøre mere eller mindre hensigtsmæssigt og hensynsfuldt. Vi har mange eksempler på, at en dårlig kommunikation i diagnosesamtalen har præget kræftpatientens måde at klare sygdommen på i negativ retning. Det er ofte i diagnosesamtalen at kræftpatientens tillid til behandlingen og behandlingssystemet bliver skabt. Derfor er det særlig vigtigt, at lægerne er gode til at tale med patienterne på ind indfølende og letforståelig måde.

Der indgår et større udvalg af laboratorieundersøgelser, som anvendes eller kan anvendes i forbindelse med diagnosticeringen og opfølgningen af patienter med myelomatose. Det drejer sig principielt om

1. analyser, som er nødvendige for at stille diagnosen myelomatose,
2. analyser, som skal være med til at vurdere prognosen dels for om man kan forvente at patienterne opnår et godt respons på en given behandling, dels for at vurdere chancen for lang overlevelse
3. analyser, som kan hjælpe til at vurdere om behandlingen er effektiv og for om sygdommen kommer tilbage (progredierer)
4. analyser, som skal vurdere om der er komplikationer til sygdommen og/eller behandlingen

I visse tilfælde anvendes samme analyse til flere formål fx indgår målingen af M-komponentens størrelse både i diagnosticeringen af sygdommen, i stadieinddelingen og i opfølgning af behandlingseffekt og sygdomsprogression i behandlingspauser. Jeg vil i det følgende kort gennemgå de forskellige analyser (parametre). Det skal understreges at selvom de fleste af analyserne er udbredt anvendt kan den enkelte læge arbejde med lidt forskelligt udvalg og lægge vægt på lidt forskellige parametre. Dette hænger dels sammen med individuel tradition og erfaring, dels sammen med varierende analytiske muligheder på de til afdelingen knyttede laboratorier.

Blod analyser:

• M-komponent er et protein (æggehvidestof) som dannes af myelomatoseceller og en række andre sygdomme hvor der er opstået en ny cellefamilie (klon) med ændrede egenskaber. M’et står for monoklonal i modsætning til polyklonal som omfatter alle de normale proteiner som indgår i immunforsvaret ved hjælp af antistoffer. Når man undersøger M-komponenten interesserer man sig dels for typen som i visse undersøgelser har en vis prognostisk betydning så patienter med IgA M-komponent klarer sig lidt dårligere end de øvrige patienter, dels for en måling af koncentrationen af M-komponenten som indgår 1) i de kriterier som benyttes for at stille diagnosen, 2) i den hidtil mest anvendte stadieinddeling og 3) som indgår som en vigtig parameter for at følge sygdommen. Falder M-komponenten mere 50% af udgangsværdien taler man om ’respons’, forsvinder M-komponenten kan man tale om ’komplet respons’, mens en stigning i M-komponenten på mere end 25% er udtryk for ’sygdomsprogression’ eller ’relaps’(=tilbagefald), hvis patienten tidligere har opnået respons. Måling af M-komponent er vanskelig og varierer fra laboratorium til laboratorium hvilket kan give problemer hvis patienter bliver fulgt og kontrolleret ved flere hospitaler med forskellige laboratorier.
• Immunglobuliner er de normale antistoffer som findes hos alle mennesker. Der findes 5 hovedgrupper IgG, IgA, IgM, IgD og IgE angivet efter hyppighed. M-komponenten kan tilhøre en af disse grupper dvs. de fleste myelomatosepatienter har IgG-type, lidt færre IgA og meget sjældent en af de andre. Hos mange myelomatosepatienter vil de normale immunglobuliner være nedsat og dette kan i visse tilfælde indicere at man behandler med tilførsel af immunglobuliner fra raske donorer for at nedsætte risikoen for infektioner. På en del laboratorier, som har valgt ikke at måle M-komponent koncentrationen direkte benytter man bestemmelsen af immunglobulin koncentrationen for den type M-komponenten hører til. Men også metoderne til immunglobulin bestemmelse kan variere fra laboratorium til laboratorium, så det kan besværliggøre at følge patienterne når flere laboratorier er involverede.
• Frie lette kæder. Immunglobulinerne består dels af ’tunge kæder’ som bestemmer de ovennævnte typer, dels af lette kæder hvor der findes to undertyper kappa og lambda. Oftest er der en overproduktion af disse lette kæder som kan påvises i urinen (som Bence Jones protein) og med følsomme metoder også i blodplasma. Bestemmelsen af de frie lette kæder i blodplasma måles på enkelte laboratorium, men betydningen og tolkningen er endnu usikker.
• Hæmoglobin (af nogle benævnt som ’blodprocent’) indgår i den tidligere nævnte stadieinddeling og skal være normaliseret når patienterne har opnået respons eller komplet respons efter behandling. Hvis nyrefunktionen vedvarende er dårlig kan hæmoglobinet dog være nedsat og skal da behandles med erythropoietin (EPO), derimod er behandling med EPO til andre patienter mere omdiskuteret. Blodtransfusion kommer i reglen på tale når hæmoglobinet er under 6,0 mmol/l, men der kan tages individuelle hensyn til alder eller andre sygdomme (fx hjerte og lungesygdomme).
• Calcium (kalk) i blodplasma stammer dels fra det kalk man optager gennem tarmen, dels fra knoglerne. Ved myelomatose er det frem for alt den øgede afkalkning af knoglerne, der er ansvarlig for de ofte høje koncentrationer i blodet. Calcium findes i blodet dels frit (kaldet calcium-ion) dels bundet til proteiner. Det er det frie calcium der er af betydning for hvordan man har det. Calcium indgår også i ovennævnte stadieinddeling, men har i øvrigt betydning ved opfølgning af patienterne såvel under behandling som når patienterne følges uden behandling. Stigende calcium kan være udtryk for ny sygdomsaktivitet og kan behandles direkte med væske, prednison og bisfosfonater (fx clodronat, pamidronat eller zoledronat) udover at man forsøger at behandle sygdommen. Mange laboratorier bestemmer calcium-ion direkte, mens andre laboratorier kun kan bestemme total-calcium dvs. både det der er bundet til protein og det der er frit – i disse tilfælde må laboratoriet også bestemme albumin (som er det protein, der binder calcium i blodet) for at kunne tage højde for variationen i albumin i blodet fra den ene situation til den anden.
• Creatinin stammer i væsentlig grad fra muskler og uskilles gennem nyrerne, og er derfor et indirekte mål for nyrefunktionen hos myelomatosepatienter ofte er påvirket, p.gr. af giftvirkning af nogle af de lette kæder, aflejringer i nyrerne (amyloidose), forhøjet calcium i blodet, forhøjet urinsyre i blodet, eller som følge af for lavt blodtryk fx i forbindelse med alvorlige infektioner. Det er vigtigt at følge nyrefunktionen bl.a. for at vurdere om behandlingen for løber som man ønsker det og vurdere om der kan blive behov for dialyse.
• Trombocytter (kaldet blodplader) er vigtige for at en blødning kan stoppe fx efter man har skåret sig. De kan være nedsat p.gr. af sygdommen fordi den normale knoglemarvsfunktion kan blive forstyrret af myelomatose cellerne, alvorlig blodforgiftning eller p.gr.af kemoterapi (hyppigste årsag). Trombocyttallet skal kendes inden man beslutter sig for om det er forsvarligt at give kemoterapi, og kan være vejledende for eventuel transfusion med blodplader.
• Leukocytter (kaldet hvide blodlegemer) omfatter mange forskellige slags hvide blodlegemer herunder granulocytter (se nedenfor) og i sjældne tilfælde også myelomatose celler (plasmacelle leukæmi). Bestemmes hurtigt og skal derfor være over en bestemt grænse for at man finder det forsvarligt at give kemoterapi.
• Granulocytter, er den undergruppe af hvide blodlegemer, som bl.a. er ansvarlig for bekæmpelsen af infektioner med bakterier. Granulocyttallet er oftest lavt p.gr. af kemoterapi og sjældnere p.gr. af sygdommens hæmning af knoglemarven. Hvis granulocyttallet er lavt kan der være en stor risiko for alvorlige infektioner. Hvis granulocyttallet er lavt i en længere periode kan man forkorte perioden ved at behandle med en vækstfaktor kaldet G-CSF (Neupogen®, eller Granocyte®).
• Urat (kaldet urinsyre) stammer fra nedbrydningen af celler) og udskilles gennem nyrerne. Forhøjet urat kan ses når der er hurtig sygdomsvækst, myelomatoseceller destrueres efter start på behandling eller nyrefunktionen er dårlig. Urat kan i sig selv være ansvarlig for den dårlige nyrefunktion. Forhøjet urat kan behandles med væsker, allopurinol (Apurin®, Hexanurat®) og i visse akutte situationer med et nyt enzym (rasburikase (Fasturtec®). Nogle patienter bliver allergiske overfor allopurinol og kan da behandles med probenecid.
• CRP (kaldet C-reaktivt protein) er et protein, som dannes i leveren når der er en betændelsestilstand fx infektion. Det kan også være forhøjet ved myelomatose da myelomatosecellerne kan udskille nogle ’cellehormoner’ (cytokiner – IL-6) som øger dannelsen af CRP. Hvis man kan udelukke infektion kan CRP være udtryk for sygdomsaktivitet og fx benyttes til at følge de få patienter som hverken har M-komponent i blodet eller Bence Jones protein i urinen.
• Beta-2 mikroglobulin (b2m) er et lille protein som sidder på celleoverfladen på langt de fleste celler. Bl.a. når cellerne nedbrydes frigøres proteinet til blodet og kan fx hos myelomatosepatienter være udtryk for den totale mængde myelomatoseceller. Proteinet udskilles gennem nyrerne og hvis nyrefunktionen er dårlig vil koncentrationen i blodet også stige. B2m har vist sig at være en af de mest betydningsfulde faktorer for at vurdere prognosen inden man indleder behandling, men endnu har man ikke taget konsekvensen af dette ved valg af behandling. Ligesom CRP (se ovenfor) kan b2m benyttes til at følge de få patienter som hverken har M-komponent i blodet eller Bence Jones protein i urinen
• LDH er et enzym, som findes i en lang række celler. Når cellerne går i stykker frigøres det til blodet, hvor det nemt kan måles. Ved en lang række hurtigt voksende kræftsygdomme vil en høj LDH være udtryk for en dårlig prognose. Kun relativt få myelomatosepatienter har forhøjet LDH når diagnosen stilles. Hvis den er forhøjet og man kan udelukke andre årsager er det udtryk for en dårlig prognose.
• Kalium, er et vigtigt salt, som har betydning bl.a. for muskelfunktionen (herunder hjertets funktion). Kalium kan være lavt hvis man taber for meget kalium fx fra tarmen (diaré) eller nyrerne (fx ved vanddrivende behandling), og kan være for højt hvis mange celler slås ihjel fx ved kemoterapi eller hvis nyrefunktionen er dårlig.  Kalium skal derfor følges ved ovennævnte tilstande.
• M-komponent findes kun i urinen når nyrerne er utætte så store molekyler kan komme ud. Har ikke nogen væsentlig betydning ved myelomatose.
• Bence Jones protein er som anført ovenfor lette kæder, som er smuttet ud i urinen. Hos ca. 10-15% af myelomatosepatienterne er det den eneste måde at følge patienterne på. Hvis man vil kende den samlede dannelse af Bence Jones protein  må patienterne samle urinen for et helt døgn. Derved kan man tage højde for forskelle i væske indtagelsen. Da det kan være vanskeligt at samle urin i et helt døgn er man nogle steder gået over til kun at undersøge koncentrationen i den første morgenurin. Man diskuterer hvad der er bedst. Ligesom bestemmelse af M-komponent i blodet er koncentrationsmålingen af Bence Jones protein behæftet med stor usikkerhed og betydelig variation fra laboratorium til laboratorium. Koncentrationen indgår både ved diagnosen af patienterne og ved ovennævnte klassiske stadieinddeling.
• Creatinin i urinen samlet over ét eller flere døgn, kan sammen med målingen i blodet give et mere præcist indtryk af nyrens funktion.
• Leukocytter i urinen kan dels ses ved mikroskopi, dels måles med en ’stix’. Tilstedeværelsen af leukocytter i urinen kan være udtryk for en infektion i urinvejene og skal følges op med en urin dyrkning.
• Morfologi, ved mikroskopi at farvede knoglemarvsceller kan patologen bestemme antallet af plasmaceller og vurdere om de ser normale ud. Denne undersøgelse indgår i kriterierne for diagnosen og for om patienten opnår ’komplet remission’.
• Markørundersøgelser, er en specialundersøgelse hvor man anvender en lang række antistoffer som er rettet mod forskellige karakteristiske proteiner på og i cellerne. Man kan dels sandsynliggøre at der er tale om myelomatose (klonal sygdom), dels finde et karakteristisk mønster for den enkelte myelomatosepatient, som tillader påvisning af ganske får restsygdomsceller fx efter transplantation. Dette kan benyttes til at vurdere om man vil anbefale en dobbelt transplantation, ligesom det giver mulighed for tidligt at forudsige et tilbagefald.
• Kromosomundersøgelser har fået stigende interesse idet flere undersøgelser viser at visse kromosomforandringer i myelomatosecellerne har stor betydning for at vurdere prognosen. Imidlertid er det meget vanskeligt at få myelomatosecellerne til at dele sig – hvilket er forudsætningen for at bestemme kromosomerne – derfor er undersøgelserne ikke særlig udbredt – specielt ikke i Danmark.
• FISH (også kaldet Fluorescens In Situ Hybridisering) er en anden måde at se på kromosomfejl på. Hvis man kender præcist hvilke kromosomfejl man er interesseret i kan man finde disse fejl også selv om myelomatose cellerne ikke deler sig. Denne teknik er under indførelse flere steder i Danmark, men endnu har man ikke taget behandlingsmæssige konsekvenser at denne nye viden.

Urin analyser:Knoglemarvsundersøgelser:

Jeg skal beklage omfanget af ovennævnte information om laboratorieanalyser ved myelomatose, som heller ikke er fuldstændig. Udvalget og omfanget skal ses som et forsøg på at dække de fleste rutinemæssige undersøgelser med en smule fremtidsperspektiv, og samtidig forsøge at gøre det forståeligt for foreningens medlemmer, som har meget forskellige baggrunde.

5. januar 2003
Peter Gimsing, Hæm.afd. L, Rigshospitalet