Som 1. års studerende ved Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet undrede Alfred Goldberg, nu professor i cellebiologi, sig over, hvorfor kroppen nedbryder sine egne proteiner; de proteiner, som er så vigtige for at den kan overleve. Han ville gerne vide, hvorfor muskler svinder så voldsomt ved inaktivitet, nervebeskadigelse og kræft. For at finde et svar begyndte han at eksperimentere på egen hånd, og det blev han ved med helt indtil han blev professor.
Da Goldberg for 35 år siden begyndte sin søgen, vidste man meget lidt om proteinnedbrydningen i vore celler. Indtil for nylig koncentrerede de fleste biologer sig om, hvordan proteiner dannes ud fra genernes DNA-koder. De ignorerede det mysterium, som det er, at kroppen konstant nedbryder sine nødvendige bestanddele.
I midten af 90’erne havde Goldberg og hans kolleger klarlagt strukturen af samt formålet med en af de mest fantastiske intracellulære mekanismer, som naturen har konstrueret. Den fungerer som affaldskværn i alle skabninger fra bakterier til mennesker, idet den ødelægger unormale og beskadigede proteiner, som ellers ville forhindre den levende celles funktioner. Den ødelægger også nøgleproteiner, som regulerer vækst og stofskifte, og dermed afslutter den processer, som ikke mere er nødvendige eller aktiverer andre, som tillader cellen at tilpasse sig ny omstændigheder.
En mekanisme, som ’æder’ sygdomme
Goldberg døbte denne naturens affaldskværn ’proteasom’, hvilket betyder en enhed, som snitter protein. Denne bortskaffelse af affald er så vigtig for livet at en gennemsnitscelle, f.eks. et rødt blodlegeme, indeholder 30.000 proteasomer. Man ser for sig, hvor vanskeligt det har været at klarlægge strukturen af noget så småt samt at finde ud af, hvordan det kan nedbryde unormale proteiner uden at beskadige de, som er væsentlige for cellens overlevelse.
En sådan enhed måtte være værdifuld ved behandling af en sygdom som muskelsvind og andre sygdomme, som medfører nedbrydning af proteiner. Goldberg sluttede, at et middel, som bremsede nedbrydningen af normale proteiner, også kunne bremse udviklingen af sådanne sygdomme. Han og hans team forsøgte at sælge ideen til medicinalfirmaer, men de nægtede at involvere sig. De fandt den ide for vidtgående. De fleste eksperter frygtede, at en opbremsning eller blokering af den intracellulære renovering ville være som gift for de normale celler.
Goldberg besluttede at forfølge sin ide med hjælp fra tre andre professorer fra Harvards sundhedsvidenskabelige fakultet. De startede deres eget bioteknologiske firma og ansatte kemikere, biologer og medicinere med den hensigt at udvikle midler, som selektivt bremsede proteasomernes aktivitet.
Deres eksperimenter tydede på, at sådanne midler kunne være nyttige i kræftbehandlingen. Yderligere forsøg viste, at midlerne fik humane svulster implanteret i mus til at mindskes.
Så gik deres firma konkurs. Firmaets resultater var dog så lovende at et andet firma købte det. Dette andet firma blev senere købt af Millennium og i 1999 blev et nyt middel, Velcade (bortezomib), godkendt til kliniske forsøg på kræftpatienter.
Til stor glæde for alle involverede fik midlet en række forskellige typer svulster til at mindskes. De bedste resultater sås dog hos patienter med myelomatose, en kræft i de hvide blodlegemer, som ødelægger knoglemarven og ofte er dødelig.
’Velcade hjalp 7 af de første 10 patienter i vore forsøg og én af den udviste komplet remission,’ siger Julian Adams, underdirektør i Millennium. I USA lider ca. 50.000 mennesker af myelomatose og 12.000 af disse dør hvert år. ’De bliver behandlet med adskillige midler samt blodtransfusioner og knoglemarvstransplantationer og det virker for en tid, men sygdommen er uhelbredelig’, siger professor Ken Anderson, som ledede de kliniske forsøg. ’Hvert år kommer 15.000 ny tilfælde til.’
I 2000 blev 202 patienter, som var opgivet, fordi de ikke responderede på andre behandlinger, behandlet med det ny middel. Velcade hjalp 119 ved at formindske deres svulster eller nedsætte deres behov for blodtransfusioner. Flere syntes at være blevet fuldstændig helbredt.
’Ingen celler kan leve uden proteasomer,’ siger Goldberg, ’men Velcade bliver givet i doser, som kun delvis blokerer proteasomernes funktion. Normaler celle overlever disse doser, mens kræftceller dør.’
Kun begyndelsen
Bivirkningerne ved de fleste kræftmidler skyldes angreb på normale celler. Velcades dramatiske forbedring af myelomatosepatienternes tilstand kom i stand uden særlige bivirkninger. Millennium mente det på denne baggrund berettiget at søge FDA (Food and Drug Administration ~ vores Sundhedsstyrelse) om at give en fremskyndet godkendelse af midlet til almindelig brug uden den yderligere afprøvning, som normalt kræves. 13. maj 2003 gav FDA den ønskede godkendelse.
For at være forberedt på en situation, hvor den fremskyndede tilladelse ikke blev opnået, igangsatte Millennium i 2002 yderligere kliniske forsøg. 300 patienter fordelt på 80 forskellige hospitaler får Velcade og deres fremskridt vil blive sammenlignet med et tilsvarende antal patienter, som ikke får det.
Og det er kun begyndelsen. ’De største muligheder ligger foran os’, fastslår Goldberg. Han henviser til de muligheder, der ligger i at bruge Velcade til behandling af de virkelig store dræbere: lunge-, prostata-, bryst- og tyktarmskræft. Millennium har mere end 40 kliniske forsøg i gang til afprøvning af midlet mod disse og andre former for kræft. ’Dyreforsøg viser, at Velcade er mest effektivt mod de hyppige kræftformer, når det anvendes i kombination med andre midler eller strålebehandling, som nu er en del af standardbehandlingen’, tilføjer Goldberg.
Millennium og andre firmaer er i færd med at udvikle forskellige proteasomhæmmere, som kan vise sig at være nyttige i behandlingen af en række andre sygdomme. For eksempel er man i øjeblikket i gang med klinisk afprøvning af en proteasomhæmmer til behandling af slagtilfælde.
’Det er opmuntrende at se vore opdagelser trykt i de ny lærebøger og brugt som viden, som kommer patienter med frygtelige sygdomme til gode’, siger Goldberg. ’Det kan for unge forskere tjene som eksempel på, at hvis man arbejder med grundforskning, får man en række stimulerende intellektuelle udfordringer, og resultatet kan blive praktisk anvendelighed endog på områder, som man på ingen måde kunne have forudset.’
Ovenstående artikel er offentliggjort af Harvard University Gazette 15. maj 2003
Oversat og bearbejdet af Hanne Bodilsen